[Geroprotectors] Geroprotector 인간 대상 임상 동향

Rapamycin, Metformin, Spermidine, NAD⁺ Precursors, and α-Ketoglutarate: A Human Evidence Perspective

노화의 생물학적 경로를 조절하여 건강수명을 연장하려는 물질을 노화 보호제(Geroprotectors)라고 한다. Rapamycin, Metformin, Spermidine, NAD⁺ 전구체, α-Ketoglutarate(AKG)는 이 분야에서 가장 자주 거론되는 후보들이다. 서로 다른 경로에서 출발하지만 영양 감지, 자가포식, 미토콘드리아 기능, 염증, 후성유전학적 조절과 같은 노화의 핵심 생물학으로 연결된다.

동물 연구에서는 이 가운데 여러 물질이 수명과 건강수명에 영향을 주었다. 그러나 인간에서 묻는 질문은 다르다. 이 물질들이 실제로 인간의 노화를 늦추고, 질병이 없는 기간을 늘리며, 궁극적으로 건강수명을 연장하는가? 2026년 현재 이 질문에 직접 답할 수 있는 물질은 아직 없다. 인간 연구는 이제 각각의 후보가 노화 관련 생물학적 경로와 생리 기능을 실제로 변화시킬 수 있는지를 확인해 가는 단계에 있다. (Kritchevsky and Cummings, 2025)

인간 근거를 어떻게 읽어야 하는가

Geroprotector 연구에서는 서로 다른 수준의 결과가 종종 하나의 ‘노화 방지 효과’로 묶인다. 그러나 인간 연구를 평가할 때는 적어도 네 단계를 구분할 필요가 있다.

첫 번째는 표적 관여(target engagement)이다. 약물이나 물질을 투여했을 때 실제로 mTOR, NAD⁺ 대사, 자가포식과 같은 목표 경로가 변하는지를 확인하는 단계다. 두 번째는 염증 지표, DNA 메틸화 시계, 대사 지표와 같은 노화 관련 생체지표(biomarkers of aging)의 변화이다.

세 번째는 근력, 보행, 인지 기능, 면역반응과 같은 실제 생리 기능(physiological function)의 변화이며, 마지막은 심혈관질환, 암, 치매, 장애, 사망과 같은 임상적 결과(clinical outcomes)이다.

인간의 건강수명을 연장한다는 주장을 뒷받침하려면 궁극적으로 뒤의 두 단계에 대한 장기적인 근거가 필요하다. 현재 대부분의 Geroprotector 연구는 첫 번째와 두 번째 단계, 일부는 세 번째 단계까지 도달해 있다.

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Rapamycin — 가장 강력한 노화생물학에서 인간으로

Rapamycin은 mTOR(mechanistic Target of Rapamycin)를 억제하여 영양 감지와 세포 성장 신호를 낮추고 자가포식을 촉진한다. 다양한 동물 모델에서 수명 연장 효과가 반복적으로 재현되었기 때문에 약리학적 Geroprotector 가운데 가장 강력한 전임상 근거를 가진 물질로 평가된다. (Lamming, 2026)

인간에서도 Rapamycin과 그 유도체인 Rapalogs를 이용한 임상 연구가 축적되고 있다. 2024년 인간 연구를 종합한 체계적 문헌고찰에서는 면역계, 심혈관계와 피부를 포함한 일부 노화 관련 생리 지표에서 긍정적인 변화가 보고되었다. 특히 고령자에서 mTOR 억제가 백신 반응과 면역 기능을 개선할 수 있다는 연구들은 인간에서도 이 경로가 조절 가능하다는 중요한 근거를 제공했다. 반면 근육, 내분비계와 신경계에서는 일관된 효과가 확인되지 않았다. (Lee et al., 2024)

그러나 Rapamycin이 건강한 인간의 건강수명이나 수명을 연장한다는 임상 근거는 아직 없다. 장기간 투여 시 감염, 이상지질혈증, 대사 변화와 같은 부작용 가능성도 함께 고려해야 한다. 따라서 현재 Rapamycin의 위치는 노화생물학적 근거는 매우 강하지만, 인간의 장기적인 임상적 이득을 확인하는 과정에 있는 약물이라고 할 수 있다.

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Metformin — 가장 오래 사용된 약물에서 노화 중재로

Metformin은 수십 년 동안 제2형 당뇨병 치료제로 사용되어 왔다. 미토콘드리아 Complex I과 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase, AMPK)를 비롯한 여러 대사 경로에 영향을 주며, mTOR 신호와 염증에도 간접적으로 작용한다.

Metformin의 가장 큰 특징은 다른 Geroprotector 후보들과 비교하여 인간의 장기적인 사용 경험이 압도적으로 많다는 점이다. 당뇨병 환자를 대상으로 한 여러 관찰 연구에서 심혈관질환, 암, 인지 저하와 사망 위험 감소가 보고되면서 노화 중재 가능성이 제기되었다.

그러나 이러한 관찰 연구에는 대상자 선택, 비교군 설정, 당뇨병 자체의 영향과 같은 교란 요인이 존재한다. 최근 연구들을 다시 검토한 2025년 종설에서는 초기의 낙관적인 관찰 결과 상당수가 후속 연구에서 일관되게 재현되지 않았으며, 당뇨병이 없는 사람을 대상으로 한 임상시험에서도 예상했던 폭넓은 효과가 뚜렷하게 나타나지 않았다는 점을 지적했다. (Keys et al., 2025)

노화 자체를 임상적으로 검증하려는 TAME(Targeting Aging with Metformin) 연구는 이러한 질문을 직접 다루기 위해 설계되었다. 심혈관질환, 암, 치매 등 여러 노화 관련 질환의 발생을 하나의 복합 결과로 평가한다는 점에서 Geroscience의 중요한 임상시험 모델이다. 그러나 2026년 현재 TAME은 연구 설계가 준비된 상태이며 본격적인 연구 시행을 위한 재원 확보가 계속되고 있다.

따라서 Metformin은 인간의 안전성과 장기 사용 경험은 가장 풍부하지만, 당뇨병이 없는 인간에서 노화 자체를 늦춘다는 인과적 근거는 아직 확립되지 않은 후보이다.

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Spermidine — 자가포식에서 인간 면역노화로

Spermidine은 자연적으로 존재하는 폴리아민(polyamine)으로 자가포식, 단백질 항상성, 미토콘드리아 기능과 세포 스트레스 반응에 관여한다. 동물 연구에서는 수명과 심혈관 기능, 신경 기능을 포함한 다양한 노화 관련 효과가 보고되었다.

인간 연구에서는 결과가 보다 복합적이다. 60–90세의 주관적 인지 저하가 있는 성인 100명을 대상으로 한 SmartAge 무작위 임상시험에서는 하루 0.9 mg의 Spermidine을 12개월 투여했지만 기억력의 일차 평가변수나 대부분의 생리적 지표에서 위약 대비 유의한 개선이 확인되지 않았다. (Schwarz et al., 2022)

그러나 2026년에는 새로운 인간 연구가 추가되었다. 65세 이상 성인 40명을 대상으로 하루 6 mg의 Spermidine을 13주 투여한 무작위 이중맹검 예비 연구에서는 특히 백신 반응이 낮았던 고령자에서 B세포의 자가포식 활성 증가와 함께 노화 관련 신호의 감소, 기억 B세포 반응과 중화항체 반응의 개선이 관찰되었다. 인간에서 경구 Spermidine 투여 후 자가포식 흐름(autophagic flux)의 증가를 생체 내에서 직접 관찰했다는 점도 주목된다. 다만 연구 규모가 작고 면역학적 결과는 탐색적 평가변수이므로 추가 검증이 필요하다. (Alsaleh et al., 2026)

현재 Spermidine은 장기간 저용량 보충에서 임상적 효과가 확립되지는 않았지만, 인간에서 자가포식과 면역노화라는 구체적인 생물학적 경로를 변화시킬 가능성이 새롭게 확인되고 있는 단계라고 할 수 있다.

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NAD⁺ 전구체 — 생화학적 효과와 임상적 효과 사이

Nicotinamide Riboside(NR)와 Nicotinamide Mononucleotide(NMN)는 Nicotinamide Adenine Dinucleotide(NAD⁺)의 전구체이다. NAD⁺는 에너지 대사와 미토콘드리아 기능, DNA 복구와 Sirtuin 활성에 관여하기 때문에 노화 연구에서 중요한 대사물질로 주목받아 왔다.

현재 인간 연구에서 가장 일관되게 확인되는 결과는 명확하다. NR과 NMN을 투여하면 혈액이나 일부 세포에서 NAD⁺ 관련 대사물질이 증가한다. 즉, 투여된 물질이 목표로 하는 대사 경로에 도달한다는 표적 관여는 상당히 잘 입증되어 있다.

문제는 그 다음 단계이다. 2026년 체계적 문헌고찰에서는 33개의 인간 중재 연구 가운데 대부분에서 NR 또는 NMN이 NAD⁺ 대사를 변화시키고 단기간 양호한 안전성을 보였지만, 인슐린 감수성, 혈관 기능, 근육 기능, 체력과 같은 건강수명 관련 결과는 연구마다 달랐으며 상당수 평가변수에서 유의한 효과가 없었다.

2025년 Nature Metabolism 리뷰 역시 인간 조직에서 NAD⁺가 나이에 따라 얼마나 감소하는지 자체가 아직 충분히 정립되지 않았으며, 전구체 투여 후 각 조직의 NAD⁺ 대사가 어떻게 변하는지에 대해서도 자료가 제한되어 있다고 평가했다. (Vinten et al., 2025)

따라서 NAD⁺ 전구체는 인간에서 생화학적 표적 관여는 가장 분명한 후보 가운데 하나이지만, NAD⁺ 증가가 실제 노화 지연이나 건강수명 개선으로 이어진다는 근거는 아직 부족한 단계이다.

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α-Ketoglutarate — 인간 무작위시험의 결과를 기다리다

α-Ketoglutarate(AKG)는 트리카르복실산 회로(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)의 중간 대사물질이며 에너지 대사뿐 아니라 아미노산 대사와 후성유전학적 조절에도 관여한다. 동물 연구에서는 건강수명 개선과 이환기간 감소가 보고되면서 Geroprotector 후보로 주목받았다.

인간에서 가장 널리 알려진 초기 연구는 AKG와 여러 비타민을 포함한 복합제를 평균 약 7개월 복용한 42명을 후향적으로 분석한 연구였다. DNA 메틸화 기반 생물학적 연령의 감소가 보고되었지만 무작위 배정이나 위약 대조가 없었고, AKG 단독 제제가 아니었기 때문에 이 결과만으로 AKG의 효과를 판단하기는 어렵다. (Demidenko et al., 2021)

보다 중요한 연구는 현재 진행되고 있는 무작위 위약 대조 임상시험들이다. 싱가포르의 ABLE(Alpha-ketoglutarate Supplementation and BiologicaL agE) 연구는 생물학적 연령이 상대적으로 높은 40–60세 성인 120명을 대상으로 Calcium-AKG 1 g을 6개월 투여하고 DNA 메틸화 시계와 생리 기능 등을 평가하도록 설계되었다. 연구 대상자 모집은 완료되었지만 2026년 8월 현재 임상 효과에 대한 최종 결과는 아직 발표되지 않았다.

AKG는 따라서 다섯 후보 가운데 인간의 노화 중재 효과에 대한 근거가 가장 초기 단계에 있으며, 현재 진행 중인 무작위 대조 연구 결과가 중요한 분기점이 될 물질이다.

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다섯 Geroprotector를 같은 눈높이에서 보면

후보	인간 대상 근거	아직 입증되지 않은 것	현재 위치
Rapamycin	mTOR 조절, 일부 면역·생리 기능 개선	장기 건강수명·수명 연장	강력한 전임상 근거 → 인간 임상 번역
Metformin	광범위한 인간 사용 경험, 풍부한 관찰자료	비당뇨 인간에서 노화 지연의 인과적 효과	임상 경험은 가장 풍부하나 Geroprotection은 미확정
Spermidine	안전성, 최근 인간 면역세포 자가포식·면역반응 변화	장기적인 기능·질병·건강수명 개선	초기 인간 기전 연구가 확장되는 단계
NAD⁺ 전구체	NAD⁺ 관련 대사물질 증가	일관된 기능 개선과 건강수명 연장	표적 관여는 확실, 임상 효과는 불확실
AKG	제한적인 생체지표 자료	위약 대조 인간 노화 중재 효과	본격적인 임상시험 검증 단계

이 표에서 중요한 것은 어느 한 물질이 다른 물질보다 단순하게 ‘우수하다’는 결론이 아니다. 각각의 후보가 인간으로 번역되는 과정에서 서로 다른 지점에 서 있다.

Rapamycin은 노화생물학과 동물 수명 연구에서 가장 앞선 물질이지만 장기적인 인간 투여라는 관문이 남아 있다. Metformin은 인간 사용 경험에서는 가장 앞서 있지만 그 경험을 노화 지연의 효과로 곧바로 해석할 수는 없다. NAD⁺ 전구체는 목표 대사를 변화시킨다는 사실은 분명하지만 그 변화의 임상적 의미가 아직 확립되지 않았다. Spermidine은 최근 인간 세포 수준의 기전적 연결고리가 구체화되고 있으며, AKG는 이제 그 질문을 무작위 임상시험으로 옮기고 있다.

Geroprotectors 연구가 향하는 곳

Geroprotector의 궁극적인 목표는 특정 생체지표 하나를 변화시키는 것이 아니다. 노화의 생물학적 과정을 조절함으로써 여러 노화 관련 질환의 발생을 늦추고, 신체와 인지 기능이 유지되는 기간을 늘리는 것이다.

그러나 이러한 효과를 인간에서 증명하는 일은 쉽지 않다. 인간의 수명은 길고 노화의 속도와 양상은 개인마다 다르다. 따라서 앞으로의 임상시험에서는 DNA 메틸화 시계나 혈액 생체지표뿐 아니라 신체 기능, 인지 기능, 허약(frailty), 여러 노화 관련 질환의 발생과 같은 임상적으로 의미 있는 결과를 함께 평가해야 한다.

2026년 현재 Rapamycin, Metformin, Spermidine, NAD⁺ 전구체와 AKG 가운데 인간의 노화를 늦추거나 건강수명을 연장한다고 확립된 물질은 없다. 그러나 다섯 후보 모두 세포와 동물의 노화생물학에서 출발하여 인간을 대상으로 그 효과를 검증하는 단계로 이동하고 있다.

Geroprotectors 연구의 질문도 그에 따라 달라지고 있다.

“어떤 물질이 동물의 수명을 연장하는가?”에서

“어떤 노화 경로를, 어떤 사람에게, 어느 시기에 조절할 때 실제 건강수명이 달라지는가?”로.

Geroprotector 연구는 이제 그 두 질문 사이를 건너고 있다.

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참고문헌

1. Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. Lancet Healthy Longev. 2024;5(2):e152-e162. doi:10.1016/S2666-7568(23)00258-1.
2. Lamming DW. Bench to bedside: is rapamycin headed for the docTOR? GeroScience. 2026;48:4547-4570. doi:10.1007/s11357-026-02306-8.
3. Kritchevsky SB, Cummings SR. Geroscience: a translational review. JAMA. 2025. doi:10.1001/jama.2025.11289.
4. Keys MT, Hallas J, Miller RA. Emerging uncertainty on the anti-aging potential of metformin. Ageing Res Rev. 2025;111:102817. doi:10.1016/j.arr.2025.102817.
5. Schwarz C, Benson GS, Horn N, et al. Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2213875. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.13875.
6. Alsaleh G, Ali M, Kayvanjoo AH, Liu F, Moreau T, Bibi S, et al. Spermidine mitigates immune cell senescence and boosts vaccine responses in healthy older adults—a pilot study. Aging Cell. 2026;25(6):e70545. doi:10.1111/acel.70545.
7. Vinten KT, Trętowicz MM, Coskun E, van Weeghel M, Cantó C, Zapata-Pérez R, et al. NAD⁺ precursor supplementation in human ageing: clinical evidence and challenges. Nat Metab. 2025;7(10):1974-1990. doi:10.1038/s42255-025-01387-7.
8. Demidenko O, Barardo D, Budovskii V, Finnemore R, Palmer FR, Kennedy BK, et al. Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test. Aging (Albany NY). 2021;13(22):24485-24499. doi:10.18632/aging.203736.
9. Lim ZM, Chew YE, Guan L, Wang W, Mahadzir MDA, Dorajoo R, et al. Recruitment evaluation of a gerotherapeutic randomized controlled trial testing alpha-ketoglutarate in biologically older, middle-aged adults (ABLE). Exp Gerontol. 2025;209:112867. doi:10.1016/j.exger.2025.112867.