[Regenerative Medicine] EV와 엑소좀의 재생 신호

Extracellular Vesicles & Exosomes — Can Cellular Messages Be Used to Restore Aging Tissues?

줄기세포 치료의 효과는 이식된 세포가 직접 조직을 대체하기 때문만은 아니다. 오히려 줄기세포가 분비하는 다양한 신호가 주변 세포와 면역계, 조직 미세환경에 영향을 주는 측분비 효과(paracrine effect)가 중요한 역할을 한다는 사실이 알려지면서, 그 신호를 전달하는 세포외 소포(extracellular vesicles, EVs)가 재생의학의 새로운 대상으로 떠오르고 있다. (Dorronsoro et al., 2021; Lotfy et al., 2023)

EV는 단백질·지질·mRNA·microRNA 등 다양한 생물학적 정보를 담아 다른 세포로 전달한다. 다시 말해 세포 자체를 이식하지 않고도 세포가 만들어내는 일부 재생 신호를 전달할 가능성이 열리고 있는 것이다. (Welsh et al., 2024; Li & Bai, 2025)

Extracellular Vesicle은 무엇인가

세포외 소포(EV)는 세포가 외부로 방출하는 지질 이중막 구조의 작은 입자로, 내부에는 단백질·지질·RNA를 비롯한 다양한 생체분자가 들어 있다. EV는 단순한 세포 부산물이 아니라 세포와 세포 사이에서 정보를 전달하고 표적 세포의 유전자 발현과 기능을 변화시키는 세포 간 커뮤니케이션(intercellular communication)의 중요한 매개체로 이해되고 있다. (Welsh et al., 2024)

흔히 사용되는 엑소좀(exosome)은 EV의 한 종류로, 세포 내 endosomal system을 통해 만들어진 소포를 의미한다. 그러나 실제 연구에서는 EV의 세포 내 기원을 명확히 입증하기 어려운 경우가 많아, 국제세포외소포학회(ISEV)는 이러한 경우 보다 포괄적인 EV 또는 small EV(sEV)라는 용어 사용을 권고한다. (Welsh et al., 2024)

줄기세포의 효과는 세포 자체만의 효과일까

중간엽 줄기세포(mesenchymal stem/stromal cell, MSC)는 손상 조직에 도달해 직접 새로운 세포로 분화하기도 하지만, 실제 치료 효과의 상당 부분은 주변으로 방출하는 성장인자와 사이토카인, EV 등에서 비롯되는 것으로 여겨진다. 특히 MSC 유래 EV는 항염증·면역조절·혈관신생·항섬유화 및 조직 재생과 관련된 신호를 표적 세포에 전달할 수 있다. (Dorronsoro et al., 2021; Lotfy et al., 2023)

이러한 관점은 재생의학의 질문을 바꾸기 시작했다. 살아 있는 줄기세포 전체를 투여해야 하는가가 아니라, 줄기세포가 만들어내는 재생 신호만을 분리하여 전달할 수 있는가라는 새로운 접근이다. (Dorronsoro et al., 2021; Li & Bai, 2025)

EV는 노화된 세포에 젊은 신호를 전달할 수 있는가

젊은 줄기세포에서 유래한 EV가 노화된 세포의 기능에 영향을 줄 수 있다는 동물실험들이 보고되고 있다. 젊은 MSC에서 얻은 EV는 노화세포 표지자의 발현을 감소시키고, 노화 동물 모델에서 건강수명과 조직 기능을 개선하는 효과를 보였다. (Dorronsoro et al., 2021)

젊은 지방유래 줄기세포(adipose-derived stem cell)에서 얻은 small EV를 노령 생쥐에 투여한 연구에서는 근력과 운동능력, 신장 기능 및 frailty가 개선되고 일부 조직의 예측 후성유전학적 연령(epigenetic age)이 감소하였다. 동시에 산화스트레스·염증·세포노화 관련 지표도 감소하였다. (Sanz-Ros et al., 2022)

젊은 심장 유래 세포에서 얻은 EV 역시 노령 쥐에서 심장·폐·골격근·신장 등의 구조와 기능을 개선하고 여러 노화 관련 경로에 영향을 주었다. 이러한 연구들은 젊은 세포가 가진 일부 특성이 세포 자체가 아니라 세포가 방출하는 정보의 형태로 전달될 가능성을 보여준다. (Grigorian Shamagian et al., 2023)

배아줄기세포와 다능성 줄기세포의 EV

배아줄기세포(embryonic stem cell, ESC)와 같은 다능성 줄기세포에서 유래한 EV도 주목받고 있다. ESC 유래 EV가 노화된 MSC의 세포노화 지표를 감소시키고 조직 재생능을 회복시킬 수 있다는 연구들이 보고되었으며, 일부 효과에는 IGF-1/PI3K/AKT 같은 세포 생존 및 성장 신호가 관여하였다. (Zhang et al., 2019)

2023년에는 ESC 유래 EV가 노화된 세포에서 노화 표현형을 감소시키고 노령 생쥐의 여러 노화 관련 변화를 개선한다는 연구도 보고되었다. 이 연구에서는 EV에 포함된 miR-15b-5p와 miR-290a-5p가 CCN2-AKT-mTOR 신호를 조절하는 기전이 제시되었다. (Yu et al., 2023)

이는 앞서 살펴본 Cell Replacement with Pluripotent Stem Cells와 흥미로운 대비를 이룬다. 다능성 줄기세포를 직접 분화시켜 손실된 세포를 대체하는 대신, 그 세포가 만들어내는 신호를 이용하여 기존 조직의 회복 능력을 자극하는 접근이 가능하기 때문이다.

EV와 Hallmarks of Aging

López-Otín 교수팀은 2023년 노화의 12가지 특징 가운데 세포 간 소통의 변화(altered intercellular communication), 세포노화(cellular senescence), 줄기세포 고갈(stem cell exhaustion), 만성 염증(chronic inflammation)을 서로 긴밀하게 연결된 노화 과정으로 제시하였다. 노화는 개별 세포 내부의 변화만이 아니라 세포들이 주고받는 정보와 조직 전체의 신호 환경이 변화하는 과정이기도 하다. (López-Otín et al., 2023)

EV는 바로 이 세포 간 정보 전달 체계의 한 부분이다. 젊고 건강한 세포에서 유래한 EV는 염증·산화스트레스·세포노화와 관련된 경로를 조절하고 재생 신호를 전달할 가능성이 있는 반면, 노화세포가 방출하는 EV 역시 노화된 미세환경과 염증 신호를 주변 세포로 확산시킬 수 있다. 따라서 EV 자체가 항상 ‘젊어지는 물질’이라기보다 어떤 세포가 어떤 상태에서 만들어낸 EV인가가 중요하다. (López-Otín et al., 2023; Fafián-Labora & O’Loghlen, 2020)

이 관점에서 EV 치료는 단순히 하나의 항노화 물질을 투여하는 개념과 다르다. 노화 과정에서 흐트러진 세포 간 커뮤니케이션을 다시 조율하려는 전략에 더 가깝다.

세포 없는 재생의학이 가능할까

EV 기반 치료의 장점은 살아 있는 세포를 직접 투여하지 않는다는 데 있다. 이론적으로는 세포 치료에서 문제가 될 수 있는 비정상 증식이나 생착, 면역반응 등의 일부 위험을 줄이면서도 세포가 가진 측분비 효과를 이용할 가능성이 있다. 또한 EV의 표면이나 내부 화물을 조절해 특정 조직에 신호를 전달하는 engineered EV 연구도 활발하게 진행되고 있다. (Lotfy et al., 2023; Welsh et al., 2024)

그러나 현재의 근거 대부분은 세포 및 동물실험 단계이며, 사람에서 노화를 늦추거나 건강수명을 연장하는 치료로 확립된 것은 아니다. EV의 분리·정제 방법, 세포의 출처와 배양 조건, 용량, 투여 경로, 품질관리와 장기 안전성 등이 아직 표준화되지 않았고, 같은 ‘엑소좀’이라는 이름으로 불리는 제품도 실제 구성은 크게 다를 수 있다. (Welsh et al., 2024; Li & Bai, 2025)

따라서 EV와 엑소좀은 이미 확립된 항노화 치료라기보다, 세포가 가진 재생 능력을 세포 없이 전달할 수 있을지 탐색하는 재생의학의 새로운 플랫폼으로 보는 것이 현재의 근거에 가장 가깝다.

세포보다 작은 것에 담긴 재생의 가능성

재생의학은 오랫동안 손상된 세포를 새로운 세포로 바꾸는 방법을 찾아왔다. 그러나 EV 연구는 조금 다른 가능성을 보여준다. 조직을 다시 만들기 위해 반드시 세포 자체를 교체해야 하는 것이 아니라, 기존 세포들이 서로 주고받는 정보의 환경을 바꾸는 것만으로도 재생 능력을 회복할 수 있을지 모른다.

줄기세포가 사라진 자리를 새로운 세포로 채우는 것이 Cell Replacement라면, EV는 아직 남아 있는 세포들에게 다시 움직일 수 있는 신호를 건네는 접근에 가깝다. 그리고 그 신호가 제대로 작동하려면, 세포를 둘러싼 줄기세포 니치(stem cell niche) 역시 중요하다.

다음 글에서는 Tissue Regeneration & Stem Cell Niche를 중심으로, 노화된 조직이 다시 재생할 수 있는 조건은 무엇인지 살펴본다.

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참고문헌

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243–278.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
2. Dorronsoro A, Santiago FE, Grassi D, et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles reduce senescence and extend health span in mouse models of aging. Aging Cell. 2021;20(4):e13337.
https://doi.org/10.1111/acel.13337
3. Sanz-Ros J, Romero-García N, Mas-Bargues C, et al. Small extracellular vesicles from young adipose-derived stem cells prevent frailty, improve health span, and decrease epigenetic age in old mice. Science Advances. 2022;8(42):eabq2226.
https://doi.org/10.1126/sciadv.abq2226
4. Grigorian Shamagian L, Rogers RG, Luther K, et al. Rejuvenating effects of young extracellular vesicles in aged rats and in cellular models of human senescence. Scientific Reports. 2023;13:12240.
https://doi.org/10.1038/s41598-023-39370-5
5. Yu L, Wen H, Liu C, et al. Embryonic stem cell-derived extracellular vesicles rejuvenate senescent cells and antagonize aging in mice. Bioactive Materials. 2023;29:85–97.
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.06.011
6. Welsh JA, Goberdhan DCI, O’Driscoll L, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches. Journal of Extracellular Vesicles. 2024;13(2):e12404.
https://doi.org/10.1002/jev2.12404
7. Lotfy A, AboQuella NM, Wang H. Mesenchymal stromal/stem cell (MSC)-derived exosomes in clinical trials. Stem Cell Research & Therapy. 2023;14:66.
https://doi.org/10.1186/s13287-023-03287-7