[Regenerative Medicine] 노화된 줄기세포 니치

Tissue Regeneration & Stem Cell Niche —
Restoring the Regenerative Environment of Aging Tissues

조직의 재생 능력이 떨어지는 이유를 줄기세포의 감소나 기능 저하만으로 설명하기는 어렵다. 줄기세포는 혼자 존재하지 않으며, 주변의 세포·혈관·면역세포·세포외기질(extracellular matrix, ECM)·신호분자로 이루어진 특별한 미세환경 속에서 자신의 상태와 운명을 결정한다. 이 환경을 줄기세포 니치(stem cell niche)라고 한다. (Brunet et al., 2023; de Morree & Rando, 2023)

노화가 진행되면 줄기세포 자체뿐 아니라 이들을 둘러싼 니치도 함께 변한다. 재생을 유도하던 신호는 약해지고 만성 염증과 섬유화 신호는 증가하며, 세포외기질의 구조와 물리적 성질도 달라진다. 따라서 노화된 조직에서 나타나는 재생력 저하는 줄기세포와 재생 환경이 함께 늙어가는 과정으로 이해할 필요가 있다. (López-Otín et al., 2023; Brunet et al., 2023)

줄기세포가 있음에도 조직은 왜 재생되지 않는가

성체 줄기세포는 평상시에는 휴지기(quiescence)를 유지하다가 조직 손상이 발생하면 활성화되어 증식하고 필요한 세포로 분화한다. 이러한 과정은 줄기세포 내부 프로그램만으로 결정되지 않으며, 주변 니치가 보내는 신호에 의해 정교하게 조절된다. (de Morree & Rando, 2023)

노화된 조직에서는 이 조절 체계가 흔들린다. 줄기세포가 지나치게 오랫동안 휴지기에 머물거나 손상 후 충분히 활성화되지 못하고, 반대로 비정상적인 증식이나 특정 계통으로 치우친 분화가 나타날 수도 있다. 결국 줄기세포가 남아 있어도 주변 환경이 적절한 신호를 보내지 못하면 충분한 재생 반응으로 이어지지 않는다. (Brunet et al., 2023)

이러한 변화는 López-Otín 등이 2023년 제시한 노화의 12가지 특징 가운데 줄기세포 고갈(stem cell exhaustion)과 직접 연결된다. 그러나 줄기세포 고갈은 독립적으로 발생하기보다 세포 간 소통 변화(altered intercellular communication)와 만성 염증(chronic inflammation) 등 다른 노화 특징들과 얽혀 조직 수준의 재생 능력을 떨어뜨린다. (López-Otín et al., 2023)

줄기세포 니치, 재생을 결정하는 작은 생태계

줄기세포 니치는 단순히 줄기세포가 머무는 공간이 아니다. 주변의 지지세포와 면역세포, 혈관, 신경, 성장인자, 사이토카인, 세포외기질이 서로 정보를 주고받으며 줄기세포가 휴지기에 머물지, 증식할지, 분화할지를 결정하는 하나의 신호 통합 시스템이다. (Brunet et al., 2023)

예를 들어 근육의 위성세포(satellite cell)는 근섬유와 기저막 사이의 니치에서 재생 신호를 받고, 조혈줄기세포는 골수의 혈관과 기질세포가 만드는 환경에 의해 유지된다. 장의 줄기세포와 모낭 줄기세포 역시 각 조직에 특화된 니치의 영향을 받으며 지속적인 조직 교체와 손상 후 회복을 수행한다. (Brunet et al., 2023)

따라서 줄기세포의 기능은 세포 자체의 능력만으로 정의되지 않는다. 같은 줄기세포라도 어떤 환경에 놓이는가에 따라 재생 능력이 달라질 수 있으며, 이 때문에 줄기세포 노화 연구는 점차 세포 자체에서 세포와 니치의 상호작용으로 시야를 넓혀 왔다.

노화된 니치에서는 무엇이 달라지는가

노화가 진행되면 니치에는 여러 변화가 동시에 축적된다. 노화세포와 면역세포에서 분비되는 염증성 사이토카인과 SASP가 증가하고, 성장인자와 재생 신호의 균형이 흐트러지며, 세포외기질에는 섬유화와 구조적 변화가 나타난다. (López-Otín et al., 2023; Brunet et al., 2023)

세포외기질의 변화는 단순한 구조적 문제에 그치지 않는다. 조직의 경도와 기계적 힘은 줄기세포의 감지 시스템을 통해 세포 내부 신호로 전달되며, YAP·TAZ와 같은 경로를 통해 증식과 분화 방향에 영향을 줄 수 있다. 결국 노화된 조직의 물리적 환경 자체가 줄기세포의 운명을 바꾸는 신호가 될 수 있다. (Driskill & Pan, 2023)

여기에 혈관 기능 저하, 면역세포 구성의 변화, 만성적인 저등급 염증이 더해지면 젊은 조직에서 유지되던 정교한 세포 간 소통이 흔들린다. 재생을 돕던 니치는 점차 재생을 제한하는 환경으로 바뀌게 된다. (Brunet et al., 2023; López-Otín et al., 2023)

젊은 환경은 늙은 줄기세포를 다시 움직이게 할 수 있는가

이 질문에 중요한 단서를 제공한 연구 중 하나가 서로 다른 연령 개체 간의 병체결합(heterochronic parabiosis)이다. 젊은 개체와 노화된 개체의 순환계를 연결한 동물실험에서는 일부 노화 조직의 줄기세포 기능과 재생 반응이 개선될 수 있다는 결과가 관찰되었다. 이는 줄기세포 노화의 일부가 세포 내부에 완전히 고정된 변화가 아니라 외부 환경의 영향을 받을 수 있음을 보여주었다. (Brunet et al., 2023)

다만 이를 단순히 ‘젊은 혈액 속에 회춘 물질이 있다’고 해석하는 것은 지나치게 단순하다. 최근의 관점에서는 젊은 환경의 특정 인자를 추가하는 것뿐 아니라 노화된 환경에서 축적된 억제 신호를 줄이고, 염증·대사·면역·세포외기질을 함께 조절하는 것이 중요하다고 본다. (Brunet et al., 2023)

따라서 재생의학의 목표는 하나의 회춘 인자를 찾는 것보다 줄기세포가 다시 정상적인 신호를 읽고 반응할 수 있는 환경을 회복하는 것에 가까워지고 있다.

노화된 재생 환경을 다시 만들 수 있을까

현재 연구되고 있는 접근은 다양하다. 만성 염증과 SASP를 줄이고, 면역세포와 혈관 기능을 조절하며, 세포외기질의 구조와 기계적 특성을 회복하거나 줄기세포–니치 사이의 신호 전달을 정상화하려는 전략들이 연구되고 있다. (Brunet et al., 2023)

앞선 글에서 살펴본 세포외 소포(extracellular vesicles, EVs) 역시 이러한 관점에서 다시 이해할 수 있다. EV는 새로운 세포를 직접 공급하기보다 줄기세포와 주변 세포 사이의 신호 전달에 개입함으로써 손상된 재생 환경을 조절하는 하나의 방법이 될 가능성이 있다.

그러나 노화된 니치는 여러 종류의 세포와 신호, 구조적 요소가 얽힌 복잡한 생태계다. 특정 성장인자 하나를 보충하거나 특정 경로 하나를 조절하는 것만으로 젊은 조직의 재생 환경 전체를 되돌리기는 어렵고, 인간에서 장기간 조직 재생을 회복시킬 수 있는 방법은 아직 확립되어 있지 않다. (Brunet et al., 2023)

재생의학의 시선은 세포에서 환경으로 넓어지고 있다

재생의학은 처음에는 손실된 세포를 새로운 세포로 채우는 Cell Replacement에 많은 기대를 걸었다. 이후 노화된 줄기세포 자체의 기능을 회복하거나, EV와 같은 세포 간 신호를 이용하는 접근이 더해졌고, 이제는 그 신호가 작동하는 조직의 재생 환경 전체까지 치료의 대상으로 바라보기 시작했다.

노화된 조직의 재생 능력을 되찾기 위해 필요한 것은 반드시 더 많은 줄기세포만은 아닐지 모른다. 이미 남아 있는 줄기세포가 다시 적절한 신호를 받고, 필요할 때 움직이고, 올바른 세포로 분화할 수 있는 좋은 터전을 회복하는 것이 그만큼 중요할 수 있다. (López-Otín et al., 2023; Brunet et al., 2023)

재생의학이 궁극적으로 묻는 질문도 여기로 이어진다.
노화된 세포를 바꾸는 것을 넘어, 노화된 조직이 다시 스스로 회복할 수 있는 환경을 만들 수 있는가.

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참고문헌

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243–278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001.
2. Brunet A, Goodell MA, Rando TA. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24:45–62. doi:10.1038/s41580-022-00510-w.
3. de Morree A, Rando TA. Regulation of adult stem cell quiescence and its functions in the maintenance of tissue integrity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24:334–354. doi:10.1038/s41580-022-00568-6.
4. Driskill JH, Pan D. Control of stem cell renewal and fate by YAP and TAZ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24:895–911. doi:10.1038/s41580-023-00644-5.