[Geroprotectors] AKG: 대사 조절과 후성유전학

α-Ketoglutarate: Can AKG Modulate Metabolism and Healthy Aging?

α-케토글루타레이트(α-ketoglutarate, AKG)는 세포가 에너지를 만드는 트리카복실산 회로(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)의 핵심 중간대사물질이다. 그러나 AKG의 역할은 에너지 대사에 머물지 않는다. 아미노산 대사와 질소 균형, 산화환원 조절, 면역 반응, DNA와 히스톤의 후성유전학적 조절까지 연결되면서 노화 생물학의 여러 경로가 만나는 대사적 연결점으로 주목받고 있다. 최근 종설에서도 AKG는 대사와 후성유전학, 염증, 세포 항상성을 연결하는 내인성 대사물질로 다루어지고 있다. (Jiang & Han, 2026; Devulapalli et al., 2026)

AKG가 특히 관심을 끈 이유는 단순히 노화와 관련된 대사물질이기 때문만은 아니다. 선충과 초파리에서 수명 연장이 관찰되었고, 2020년에는 마우스에서 건강수명과 생존 개선을 보여주는 결과가 보고되었다. 그러나 이후의 연구에서는 동일한 수명 연장 효과가 재현되지 않았다. AKG의 가능성을 평가하기 위해서는 이러한 긍정적 결과와 재현성의 한계를 함께 살펴볼 필요가 있다.

대사물질이 노화 조절 신호가 되다

AKG는 TCA 회로에서 이소시트르산(isocitrate)으로부터 생성되고 숙시닐-CoA(succinyl-CoA)로 전환되는 중간대사물질이다. 동시에 글루탐산(glutamate)과 연결되어 탄소 대사와 질소 대사를 이어주는 역할을 한다.

세포 안의 AKG는 에너지 생산뿐 아니라 여러 효소의 보조기질로 작용한다. 특히 DNA 탈메틸화에 관여하는 TET(Ten-Eleven Translocation) 효소와 히스톤 탈메틸화 효소들은 AKG를 필요로 한다. 따라서 AKG의 변화는 세포의 대사 상태를 후성유전학적 조절과 연결할 수 있다. 최근 연구에서도 AKG는 미토콘드리아 대사와 염색질 조절을 연결하는 중요한 대사 신호로 제시되고 있다. (Devulapalli et al., 2026)

또 다른 경로는 영양 감지와 자가포식이다. 실험 모델에서 AKG는 ATP 합성효소(ATP synthase)와 mTOR 신호에 영향을 주고 자가포식을 증가시키는 것으로 보고되었다. 이러한 작용은 열량 제한(caloric restriction)에서 나타나는 일부 대사 변화와 연결된다. (Chin et al., 2014)

2014년: AKG와 수명을 처음 직접 연결하다

AKG와 수명 연구의 중요한 출발점은 2014년 Nature에 발표된 Chin 등의 연구이다. 연구진은 선충 Caenorhabditis elegans에 AKG를 투여했을 때 성체 수명이 약 50% 증가하고 연령에 따른 운동 기능 저하가 늦어지는 것을 관찰하였다. (Chin et al., 2014)

연구에서는 AKG가 미토콘드리아의 ATP 합성효소 β 소단위체에 결합하여 ATP 생산과 산소 소비를 감소시키고, 하위의 TOR 신호를 억제하면서 자가포식을 증가시키는 경로가 제시되었다. 또한 식이 제한 모델에서는 AKG를 추가해도 수명이 더 연장되지 않아, AKG가 식이 제한과 일부 공통된 수명 조절 경로를 이용할 가능성이 제기되었다. (Chin et al., 2014)

이후 초파리에서도 AKG가 mTOR을 억제하고 AMPK를 활성화하면서 수명을 연장한다는 결과가 보고되었다. 그러나 효과는 유전적 배경과 식이 조건에 따라 달라질 수 있어, AKG의 수명 효과가 생물학적 환경에 영향을 받을 가능성도 함께 제시되었다. (Su et al., 2019)

2020년: 마우스의 건강수명과 수명으로 확장되다

2020년 Asadi Shahmirzadi 등은 Cell Metabolism에 AKG를 마우스 노화 연구로 확장한 결과를 발표하였다. 연구진은 18개월령 C57BL/6J 마우스에게 칼슘 α-케토글루타레이트(calcium α-ketoglutarate, CaAKG)를 포함한 먹이를 제공하였다. (Asadi Shahmirzadi et al., 2020)

두 독립적인 암컷 마우스 집단에서 CaAKG 투여 후 중앙생존기간은 각각 16.6%와 10.5% 증가하였다. 수컷에서는 중앙생존기간이 증가하는 경향은 있었지만 전체 생존곡선의 유의한 개선은 확인되지 않았다. 반면 건강수명과 관련된 효과는 암수 모두에서 관찰되었으며, 노쇠(frailty)가 감소하고 여러 연령 관련 기능 저하가 늦어졌다. (Asadi Shahmirzadi et al., 2020)

특히 연구진은 수명 증가와 함께 생애 말기의 이환기간 감소(compression of morbidity)에 주목하였다. CaAKG를 투여한 마우스에서는 생애 후반의 질병과 기능 저하가 나타나는 기간이 상대적으로 짧았으며, 전신 염증성 사이토카인이 감소하고 암컷에서는 항염증성 사이토카인 IL-10 증가가 관찰되었다. 이러한 결과는 AKG가 단순한 생존기간뿐 아니라 노화에 따른 기능 저하와 만성 염증에도 영향을 미칠 가능성을 제시하였다. (Asadi Shahmirzadi et al., 2020)

그러나 수명 연장은 재현되지 않았다

AKG의 동물 연구를 평가할 때 2026년의 결과는 중요한 의미를 갖는다.

미국 국립노화연구소(National Institute on Aging)의 중재시험 프로그램(Interventions Testing Program, ITP)은 유전적으로 이질적인 UM-HET3 마우스(genetically heterogeneous UM-HET3 mice)를 이용하여 후보 노화 중재물질의 수명 효과를 여러 연구기관에서 동일한 방법으로 검증한다. 단일 계통의 마우스에서 얻어진 결과가 다양한 유전적 배경에서도 재현되는지를 평가하기 위한 연구 체계이다.

ITP에서는 앞서 18개월령부터 AKG를 투여한 연구에서 수명 연장을 확인하지 못했다. 연구진은 투여 시작 시기가 영향을 미쳤을 가능성을 검토하기 위해 후속 연구에서는 동일한 용량의 AKG를 7개월령부터 투여하기 시작했으나, 2026년 발표된 결과에서도 암수 모두 유의한 수명 연장은 관찰되지 않았다. (Korstanje et al., 2026)

따라서 현재까지 축적된 동물 연구에서는 AKG의 수명 연장 효과가 실험 모델 전반에서 일관되게 확인되었다고 보기는 어렵다. C57BL/6J 마우스에서는 건강수명과 일부 생존 지표의 개선이 보고되었지만, 유전적으로 이질적인 UM-HET3 마우스에서는 수명 연장 효과가 재현되지 않았다. 이러한 차이는 AKG의 효과가 유전적 배경, 투여 시기와 대사 환경 등에 따라 달라질 가능성을 시사한다.

사람을 대상으로 한 연구에서는 무엇이 확인되었는가

AKG는 이미 건강보조제 형태로 사용되고 있지만, 노화 중재 효과에 관한 사람 대상 연구는 아직 초기 임상 근거가 축적되는 단계에 있다.

2021년에는 지속방출형 CaAKG와 비타민을 포함한 복합 보충제를 평균 약 7개월 복용한 42명을 후향적으로 분석한 연구가 발표되었다. DNA 메틸화 기반 검사에서 생물학적 연령이 평균 약 8년 감소한 것으로 보고되었다. 그러나 이 연구에는 무작위 배정과 위약 대조군이 없었으며, 순수한 AKG가 아니라 CaAKG와 비타민이 함께 포함된 제품이 사용되었다. 따라서 이 결과만으로 AKG 자체의 효과를 판단하기에는 제한이 있다. (Demidenko et al., 2021)

2026년 Aging Cell에는 건강에 관심이 높은 4,260명을 분석한 보다 큰 관찰연구가 발표되었다. 지속방출형 CaAKG와 비타민을 함유한 제품 사용자에서는 DNA 메틸화 연령의 잔차가 평균 약 1.8년 낮게 나타났다. 반면 일반 AKG 사용에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았으며, 여러 시점에서 생물학적 연령 변화를 추적한 분석에서도 일부 연관성은 추가적인 통계 보정 후 유의하지 않았다. 자가보고에 의한 보충제 사용, 건강 사용자 편향(healthy-user bias)과 연구 참여자 선택의 영향 등을 함께 고려해야 하는 결과이다. (Pabis et al., 2026)

이러한 연구는 AKG와 사람의 생물학적 연령 사이의 가능한 연관성을 보여주지만, AKG 자체의 인과적 효과를 입증한 임상시험과는 구분하여 해석할 필요가 있다.

무작위 임상시험은 현재 진행되고 있다

사람을 대상으로 한 주요 연구로 중년 성인의 α-케토글루타레이트 보충과 생물학적 연령 연구(Alpha-ketoglutarate Supplementation and BiologicaL agE in Middle-aged Adults, ABLE)가 진행되고 있다.

ABLE은 싱가포르의 40–60세 성인 120명을 대상으로 지속방출형 CaAKG 1 g 또는 위약을 6개월간 투여하는 이중맹검 무작위 위약대조시험이다. 일차 평가변수는 DNA 메틸화 연령의 변화이며, 염증과 대사 지표, 악력, 하지 근력, 동맥경직도와 유산소 능력 등의 기능적 지표도 함께 평가한다. 2025년에는 이 연구의 참가자 모집 가능성을 평가한 결과가 발표되었다. (Lim et al., 2025)

2026년 현재 사람을 대상으로 AKG의 생물학적 노화 및 건강수명 관련 효과를 평가하는 무작위 위약대조 임상시험이 진행되고 있으며, 그 결과가 향후 임상 근거를 판단하는 중요한 자료가 될 것으로 보인다.

최근 연구가 제시하는 근거와 과제

2026년 Aging Cell에 발표된 내인성 수명 조절 대사물질에 관한 종설에서는 AKG를 대표적인 후보 가운데 하나로 다루면서 선충과 포유류에서 확인된 수명 및 건강수명 관련 연구와 그 기전을 정리하였다. 동시에 실험 모델에 따른 결과의 차이와 사람에서도 동일한 효과가 나타나는지를 확인해야 하는 과제를 제시하였다. (Jiang & Han, 2026)

같은 해 Signal Transduction and Targeted Therapy에 발표된 노화 치료 전략 종설에서도 AKG는 Spermidine 등과 함께 대사적 노화 중재 후보로 제시되었다. 이러한 물질들은 미토콘드리아 기능, 자가포식과 에너지 대사를 조절하며 전임상 연구에서 건강수명과 수명 개선 가능성을 보여주었으나, 임상적 적용을 위해서는 충분한 검증이 필요하다. (Dong et al., 2026)

2026년 Biomedicines에 발표된 논문에서는 대사, 면역과 후성유전학을 연결하는 AKG의 다양한 생물학적 기능을 정리하면서, 적절한 용량과 조직별 효과, 장기 안전성을 평가할 사람 대상 임상 연구가 필요함을 제시하였다. (Devulapalli et al., 2026)

AKG 연구의 현재 단계

AKG는 노화 연구에서 독특한 위치를 차지한다. 세포가 원래 가지고 있는 대사물질이면서 에너지 대사, 영양 감지, 자가포식, 염증과 후성유전학을 동시에 연결할 수 있기 때문이다.

선충과 일부 초파리 연구에서는 수명 연장이 관찰되었고, 2020년 C57BL/6J 마우스에서는 노쇠 감소와 건강수명 개선, 암컷의 생존 연장이 보고되었다. 그러나 다기관 ITP 연구에서는 마우스의 수명 연장 효과가 재현되지 않았다. 사람에서도 DNA 메틸화 연령과 관련된 관찰 결과가 보고되고 있으나, 건강수명 개선 여부를 판단할 수 있는 임상 근거는 아직 축적되는 단계에 있다.

따라서 AKG는 사람에서 효과가 확립된 geroprotector라기보다, 노화와 관련된 다양한 생물학적 기전을 바탕으로 임상적 가능성이 평가되고 있는 대사 기반 후보물질로 보는 것이 현재까지의 근거에 부합한다. 향후에는 AKG에 따른 노화 바이오마커의 변화가 실제 신체 기능의 유지와 장기적인 건강수명 개선으로 이어지는지를 규명하는 것이 중요한 과제이다.

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참고문헌

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8. Pabis K, Wang W, Selvarajoo K, Budovskaya YV, Sorrentino V, Gruber J, et al. Supplements and drugs are associated with biological age in a cohort of exceptionally healthy individuals. Aging Cell. 2026;25(6):e70517. doi:10.1111/acel.70517.
9. Devulapalli V, Sathiyamurthi A, Gautam S, Bhattaram P. Alpha-ketoglutarate: a metabolic regulator of cellular homeostasis and pathophysiology. Biomedicines. 2026;14(4):836. doi:10.3390/biomedicines14040836.
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