Hallmark #9. 줄기세포 고갈 (Stem Cell Exhaustion)

우리 몸 속 장인들의 이야기

우리는 매일 조금씩 손상되지만, 동시에 끊임없이 다시 만들어진다. 피부의 오래된 세포는 떨어져 나가고 새로운 세포가 그 자리를 채우며, 장 점막은 빠르게 교체된다. 혈액세포 역시 일정한 수명을 다하면 사라지고 새로운 세포로 바뀐다. 상처가 생기면 손상된 조직을 복구하기 위한 과정이 시작된다. 우리 몸이 오랜 세월 형태와 기능을 유지할 수 있는 것은 손상이 일어나지 않아서가 아니라, 손상된 것을 끊임없이 보충하고 재생하는 체계가 작동하고 있기 때문이다.

그 중심에 줄기세포(Stem Cell)가 있다. 줄기세포에는 자기 자신을 유지하는 자가재생(Self-renewal) 능력과 필요에 따라 특정한 기능을 가진 세포로 변화하는 분화(Differentiation) 능력이 있다. 골수의 조혈줄기세포는 혈액과 면역세포를 만들어내고, 장의 줄기세포는 빠르게 교체되는 장 상피를 유지하며, 근육의 위성세포(satellite cell)는 손상된 근육의 회복에 참여한다. 평소에는 눈에 잘 띄지 않지만 필요한 순간 다시 세포를 공급하는, 몸속의 오래된 장인들과도 같은 존재다.

젊음은 손상이 없는 상태라기보다, 손상이 생겼을 때 다시 회복할 수 있는 여력이 충분한 상태에 가깝다.

줄기세포도 함께 늙어간다

줄기세포라고 해서 시간의 영향을 피할 수 있는 것은 아니다. 오랜 세월 자가재생과 분화를 반복하는 동안 DNA 손상과 후성유전학적 변화가 축적되고, 단백질 항상성과 미토콘드리아 기능이 흔들리며, 대사와 영양 감지 체계도 달라진다. 주변에 노화세포가 축적되면서 분비되는 염증성 신호와 만성적인 염증 환경 역시 줄기세포의 기능에 영향을 준다. 지금까지 살펴본 여러 Hallmarks of Aging이 결국 줄기세포라는 하나의 지점에서 다시 만나는 셈이다.

여기서 줄기세포 고갈(Stem Cell Exhaustion)은 단순히 줄기세포의 숫자가 줄어든다는 뜻만은 아니다. 조직에 따라 줄기세포의 수가 감소할 수도 있지만, 줄기세포가 남아 있어도 적절한 시기에 활성화되지 못하거나 정상적으로 분화하지 못하는 등 재생 기능 자체가 떨어질 수 있다. 실제로 노화한 조혈줄기세포에서는 특정 계통의 혈액세포로 치우쳐 분화하는 변화가 나타날 수 있고, 노화한 근육에서는 위성세포의 재생 능력이 저하된다. 따라서 ‘고갈’이라는 말에는 줄기세포의 양적 감소뿐 아니라 ‘기능적 소진(functional exhaustion)’이라는 의미도 함께 들어 있다.

장인들만 늙는 것이 아니라 작업장도 늙는다

줄기세포의 운명을 결정하는 것은 줄기세포 자체만이 아니다. 줄기세포가 머무는 주변의 미세환경을 줄기세포 니치(stem cell niche)라고 한다. 주변 세포와 세포외기질, 혈관, 면역세포, 성장인자와 여러 신호분자가 함께 줄기세포에게 언제 쉬고 언제 분열하며 어떤 세포로 분화해야 하는지를 알려준다. 말하자면 장인이 제대로 일하기 위해서는 장인뿐 아니라 작업장과 도구, 함께 일하는 사람들까지 온전해야 하는 것과 같다.

나이가 들면 이 니치 역시 변한다. 만성적인 염증 신호가 증가하고, 세포외 환경과 대사 상태가 달라지며, 주변 세포들이 보내는 신호도 이전과 같지 않다. 따라서 노화한 조직의 재생 능력 저하는 줄기세포 하나의 문제라기보다 줄기세포와 그 주변 환경이 함께 변화한 결과로 이해하는 것이 더 정확하다. 젊은 줄기세포라도 노화한 환경에서는 제 기능을 충분히 발휘하기 어렵고, 반대로 주변 환경의 변화가 줄기세포 기능 회복에 영향을 줄 가능성도 연구되고 있다.

재생 예비능이 줄어들 때

이러한 변화가 오랜 시간 축적되면 조직은 손상에 대응할 수 있는 재생 예비능(regenerative reserve)을 점차 잃게 된다. 골수에서는 조혈 체계의 균형이 달라지고 면역 기능의 노화와 연결될 수 있으며, 근육에서는 손상 후 재생 능력이 감소한다. 장과 피부처럼 지속적인 세포 교체가 필요한 조직에서도 줄기세포와 니치의 변화는 조직 항상성 유지에 영향을 미친다.

다만 나이가 들수록 상처가 늦게 낫고 근육 회복이 더뎌지는 모든 현상을 줄기세포 고갈 하나로 설명할 수는 없다. 혈관, 면역계, 신경계, 호르몬과 대사 환경을 비롯한 여러 변화가 함께 작용한다. 줄기세포 고갈이 중요한 이유는 이 모든 변화 속에서 조직이 스스로를 다시 만들어낼 수 있는 능력 자체가 약해진다는 점에 있다.

노화는 손상과 재생 사이의 균형이 달라지는 과정이다

젊은 세포에서도 DNA는 손상되고 단백질은 잘못 접히며 미토콘드리아에는 이상이 생긴다. 세포는 수명을 다하면 사라진다. 그럼에도 젊은 조직이 기능을 유지할 수 있는 것은 손상된 것을 제거하고 그 빈자리를 새로운 세포로 채우는 과정이 충분히 작동하기 때문이다. 시간이 흐르면서 한쪽에서는 손상이 축적되고, 다른 한쪽에서는 그것을 복구하고 대체하는 능력이 감소한다. 결국 노화는 손상이 늘어나는 과정인 동시에, 그 손상을 감당할 재생 능력이 줄어드는 과정​이기도 하다.

그래서 줄기세포 고갈은 앞서 살펴본 Hallmarks와 깊이 연결되어 있다. 유전체 불안정성, 텔로미어 단축, 후성유전학적 변화, 단백질 항상성 소실, 거대자가포식 기능 저하, 영양 감지 기능 이상, 미토콘드리아 기능장애와 세포 노화가 오랜 시간 축적되면서 조직의 재생 체계에도 부담을 남긴다. 그 결과 조직의 재생 능력도 점차 저하된다.

줄기세포가 조직을 다시 만들어내기 위해서는 주변 세포들과의 끊임없는 신호 교환이 필요하다. 우리 몸의 수많은 세포는 염증 신호와 호르몬, 성장인자, 신경전달물질을 비롯한 다양한 언어를 통해 서로의 상태를 알리고 행동을 조율한다. 그러나 나이가 들면서 이 정교한 대화에도 변화가 생긴다.

노화의 다음 이야기는
Hallmark #10. 세포 간 의사소통 이상(Altered Intercellular Communication).
세포들이 서로 주고받는 신호가 어떻게 달라지고, 그 변화가 조직과 몸 전체의 노화로 이어지는지 살펴본다.

함께 읽으면 좋은 글

• 전체 흐름: Hallmarks of Aging: 인간은 왜 늙는가? (노화의 12가지 특징)
• 이전 글: Hallmark #8. 세포 노화(Cellular Senescence)
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참고문헌 

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.

2. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001.