Hallmark #6. 영양 감지 기능 이상 (Deregulated Nutrient Sensing)

세포가 영양과 에너지의 상태에 따라 성장과 저장, 분해와 재활용의 균형을 어떻게 조절하는지 살펴본다.

세포는 지금이 풍요로운지 어떻게 알 수 있을까

지난 이야기에서 우리는 세포 안의 오래된 단백질과 손상된 세포 소기관을 분해하고 다시 사용하는 거대한 재활용 시스템, 거대자가포식(Macroautophagy)을 살펴보았다. 그런데 여기에는 한 가지 질문이 남는다.

세포는 언제 만들고, 언제 저장하며, 언제 비우고 다시 사용해야 하는지를 어떻게 알 수 있을까?

세포는 자신을 둘러싼 환경을 끊임없이 읽는다. 포도당과 아미노산이 충분한지, 에너지가 넉넉한지 부족한지, 지금 성장해도 되는지 아니면 잠시 성장을 멈추고 유지와 수리에 집중해야 하는지를 감지한다. 이렇게 영양과 에너지의 상태를 읽고 그에 맞추어 세포의 행동을 조절하는 체계를 영양 감지(Nutrient Sensing)라고 한다.

영양 감지는 단순히 ‘얼마나 먹었는가’를 알아차리는 장치가 아니다. 세포에게는 지금이 성장할 때인지, 저장할 때인지, 혹은 수리하고 재활용할 때인지 결정하는 운영 체계에 가깝다. 그리고 노화가 진행되면서 이 판단과 조절의 균형이 흐트러지는 현상이 바로 영양 감지 기능 이상(Deregulated Nutrient Sensing)이다.

몸이 풍요 속에서 길을 잃을 때

인류의 역사 대부분에서 생존의 문제는 부족함이었다. 먹을 것이 충분하지 않은 시간이 길었고, 생명체는 영양이 들어오면 그것을 저장하고 성장과 번식에 사용하는 방향으로 진화해 왔다. 풍요는 언제 다시 찾아올지 알 수 없는 귀중한 기회였다.

하지만 현대의 환경은 크게 달라졌다. 많은 사람에게 음식은 하루 종일 쉽게 공급되고, 세포는 과거보다 훨씬 오랜 시간 영양이 충분하다는 신호에 노출될 수 있다. 문제는 풍요 자체가 아니라 성장과 저장을 지시하는 신호와, 유지·보수와 재활용을 지시하는 신호 사이의 균형이 흐트러지는 것이다.

젊고 건강한 세포에서는 이 두 상태가 필요에 따라 자연스럽게 교대된다. 영양이 충분할 때는 만들고 저장하며 성장하고, 부족할 때는 성장을 늦추고 이미 가진 것을 점검하고 다시 사용한다. 노화와 함께 이 전환 능력이 흔들리기 시작한다.

인슐린과 IGF-1, 풍요를 알리는 첫 번째 신호

식사를 하고 혈액 속 영양소가 증가하면 가장 먼저 움직이는 신호 가운데 하나가 인슐린(Insulin)이다. 인슐린은 포도당을 세포 안으로 들이고 남은 에너지를 저장하도록 돕는다. IGF-1(Insulin-like Growth Factor-1, 인슐린유사성장인자-1) 역시 성장과 단백질 합성, 세포 증식을 촉진하는 중요한 신호다.

인슐린과 IGF-1의 신호는 서로 완전히 같은 것은 아니지만 많은 하위 경로를 공유하며, 영양이 충분하다는 정보를 세포 내부로 전달한다. 이를 흔히 인슐린/IGF-1 신호전달(Insulin/IGF-1 Signaling, IIS)이라고 부른다.

흥미로운 점은 이 경로가 노화 연구에서 가장 오래되고 일관되게 등장하는 장수 조절 체계 가운데 하나라는 것이다. 효모에서 선충, 초파리, 생쥐에 이르기까지 여러 모델 생물에서 성장 신호를 적절히 낮추는 변화가 수명 연장과 연결되어 왔다. 그러나 중요한 것은 이 신호를 무조건 낮추는 것이 아니다. 인슐린과 IGF-1은 성장과 대사, 조직 유지에 반드시 필요하다. 노화의 문제는 존재 자체가 아니라 언제, 얼마나, 어떤 조직에서 활성화되는가에 대한 조절이 흐트러지는 데 있다.

mTOR, 세포 성장의 마스터 스위치

영양이 충분하면 세포는 그 신호를 받아 성장과 합성을 시작한다. 이때 중심적인 역할을 하는 것이 mTOR(mechanistic Target of Rapamycin)이며, 그중 노화와 특히 밀접하게 연구되는 것이 mTORC1이다. mTORC1은 아미노산과 성장인자, 에너지 상태를 종합해 지금 세포가 성장해도 되는지를 판단하는 마스터 스위치와 같다.

mTORC1의 활성 자체가 나쁜 것은 아니다. 성장기에는 세포와 조직의 성장을 돕고, 운동 후에는 근육 단백질 합성을 촉진하며, 손상된 조직을 회복하는 데도 필요하다. 문제는 mTORC1이 필요 이상으로 오랫동안 활성화되는 것이다. 지속적인 mTORC1 활성은 세포의 성장과 합성에 무게를 싣고, 노화와 관련된 여러 기능 이상에 관여할 수 있다.

mTORC1에는 또 하나의 중요한 역할이 있다. 자가포식(Autophagy)을 억제하는 것이다. 영양이 풍부해 mTORC1이 활성화되면 세포는 새로운 것을 만드는 데 집중하고 자가포식은 억제된다. 반대로 영양과 에너지가 부족해 mTORC1의 활성이 낮아지면 자가포식이 활성화되어 손상된 단백질과 세포 소기관을 분해하고 다시 사용할 수 있다.

바로 이 지점에서 Hallmark #5와 #6이 만난다. 영양 감지가 세포에게 지금 성장할 때인지 정비할 때인지를 알려준다면, 자가포식은 정비가 필요할 때 실제로 손상된 구성 요소를 분해하고 재활용하는 시스템이다.

AMPK, 에너지가 부족할 때 켜지는 스위치

mTORC1이 영양이 충분할 때 성장과 합성을 촉진한다면, 반대편에는 에너지 부족을 감지하는 AMPK(AMP-activated Protein Kinase)가 있다.

세포가 에너지를 많이 사용하면 ATP가 줄어들고 AMP와 ADP의 상대적 비율이 높아진다. AMPK는 이러한 변화를 감지해 세포의 운영 방식을 바꾼다. 에너지를 많이 소비하는 합성 과정은 줄이고, 지방산 산화처럼 에너지를 만들어내는 과정은 활성화한다. 동시에 mTORC1의 활성을 억제하고 자가포식과 세포 유지에 유리한 방향으로 대사를 전환한다.

AMPK가 세포에 전달하는 메시지는 비교적 단순하다.

지금은 더 만드는 것보다, 가진 것을 효율적으로 사용하고 정비해야 할 때다.

따라서 세포에게 에너지 부족은 반드시 위기만을 의미하지 않는다. 적절한 범위의 에너지 부족 신호는 성장에서 유지·보수로 방향을 전환하도록 알려주는 중요한 정보가 된다.

Sirtuins, 에너지 상태와 세포의 유지·보수를 연결하다

여기에 또 하나의 중요한 조절자가 있다. 시르투인(Sirtuins)이다. 시르투인은 흔히 ‘장수 단백질’ 또는 ‘장수 유전자’라는 이름으로 소개되지만, 조금 더 정확히 말하면 NAD⁺를 필요로 하는 효소군이다.

NAD⁺는 세포의 에너지 대사와 밀접하게 연결된 물질이다. 따라서 세포의 영양과 에너지 상태가 달라지면 NAD⁺의 상태도 변하고, 이에 따라 Sirtuins의 활성 역시 영향을 받는다. Sirtuins는 유전자 발현과 DNA 손상 반응, 미토콘드리아 기능, 스트레스 대응 등 세포의 유지와 생존에 필요한 여러 과정에 관여한다.

AMPK와 Sirtuins 역시 서로 완전히 독립적으로 움직이지 않는다. 여러 지점에서 서로 연결되며 세포가 현재의 에너지 상태에 맞게 성장과 유지·보수 사이의 균형을 조절하도록 돕는다.

결국 영양 감지는 인슐린, IGF-1, mTOR, AMPK, Sirtuins라는 여러 경로가 차례로 움직이는 단순한 직선 회로가 아니다. 영양이 충분한지, 에너지가 부족한지, 지금 성장해야 하는지 아니면 정비해야 하는지를 함께 판단하는 하나의 네트워크에 가깝다.

배고픔은 때때로 몸의 언어다

노화 연구에서 칼로리 제한(Caloric Restriction)이 오랫동안 특별한 관심을 받아온 이유도 여기에 있다. 영양실조를 일으키지 않는 범위에서 에너지 섭취를 줄이는 칼로리 제한은 효모, 선충, 초파리, 설치류를 비롯한 다양한 모델에서 수명과 건강수명을 연장하는 가장 재현성 높은 개입 가운데 하나로 연구되어 왔다. 영장류 연구에서도 대사 건강과 노화 관련 질환에 대한 의미 있는 효과가 보고되었다.

그러나 이것을 곧바로 ‘적게 먹을수록 오래 산다’는 공식으로 받아들여서는 안 된다. 인간의 노화는 동물 모델보다 훨씬 복잡하며, 지나친 에너지 제한은 근육량과 골량의 감소, 영양 결핍으로 이어질 수 있다. 인간 연구에서 중요한 질문은 굶주림 자체가 아니라 영양 상태의 변화가 세포에 어떤 신호를 보내는가에 있다.

칼로리 제한, 운동, 일정한 공복 상태와 같은 대사적 자극이 연구되는 이유도 단순히 칼로리를 줄이기 위해서가 아니다. 이러한 변화는 세포에 항상 풍요로운 것은 아니라는 신호를 보내고, 성장과 합성에 집중하던 대사를 유지·보수와 재활용 쪽으로 전환시킬 가능성이 있기 때문이다.

노화는 스위치 하나만 고장 나는 일이 아니다

여기까지 오면 영양 감지 기능 이상을 단순히 ‘mTOR가 너무 높아지는 현상’으로 설명하기 어려운 이유가 보인다. 노화하면서 인슐린 감수성은 떨어질 수 있고, IGF-1 신호의 효과는 조직과 상황에 따라 달라지며, AMPK와 Sirtuins를 포함한 에너지 감지와 스트레스 대응 능력 역시 변화한다.

즉 노화의 핵심은 어느 하나의 경로가 켜지거나 꺼지는 데 있지 않다. 필요할 때 성장하고, 필요할 때 멈추며, 필요할 때 저장하고, 필요할 때 꺼내 쓰는 대사적 유연성(Metabolic Flexibility)이 점차 약해지는 것에 가깝다. 젊은 세포의 강점은 항상 성장하는 데 있는 것이 아니라, 상황이 바뀌었을 때 자신의 운영 방식을 바꿀 수 있다는 데 있다.

이 모든 조절을 이어가려면 결국 에너지가 필요하다. 그리고 그 에너지의 중심에는 아주 오래전 다른 생명체였던 흔적을 품은 작은 세포 소기관. 미토콘드리아가 있다.

노화의 다음 이야기는
Hallmark #7. 미토콘드리아 기능장애(Mitochondrial Dysfunction).
세포의 에너지를 만들어내는 미토콘드리아가 나이가 들면서 어떻게 변하고, 그 변화가 노화의 다른 과정들과 어떻게 연결되는지 살펴본다.

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• 이전 글: Hallmark #5. 거대자가포식 기능 저하 (Disabled Macroautophagy)
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참고문헌

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039. 
2. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001.